Wenn beim Startup Abcalis über Lars, Elsa, Robby und Flöckchen gesprochen wird, sind weder Kolleg:innen noch Haustiere gemeint. „Wir haben mehr als ein Dutzend Kühlschränke und die Namen dienen vor allem der Zuordnung, wenn wir zum Beispiel Entnahmen in unserem Laborprogramm eintragen“, sagt die Geschäftsführerin Laila Al-Halabi-Frenzel. Eine sorgfältige Dokumentation ist Pflicht, schließlich lagert in den Kühlgeräten der Schatz des jungen Unternehmens: Milliarden Biomoleküle für die Antikörperproduktion, abgefüllt in Plastikröhrchen, die so klein sind wie Stiftkappen. „Daraus können wir praktisch beliebige Antikörper herstellen, ohne dass Tiere dafür leiden müssen“, betont Al-Halabi-Frenzel.

Dieser Text ist zuerst in der Ausgabe 8/2023 von MIT Technology Review erschienen. Hier könnt ihr das Heft als pdf- oder Print-Ausgabe bestellen.

Antikörper sind überlebenswichtige Werkzeuge unseres Immunsystems. Sie erkennen Krankheitskeime und geben sie zur Vernichtung frei. Als Medikamente wirken sie gegen rheumatische Arthritis und manche Krebsarten. „Weniger bekannt ist, dass Antikörper massenweise in der biochemischen Forschung und in der Diagnostik genutzt werden“, erzählt Al-Halabi-Frenzel. Bestimmte Abschnitte der Antikörper passen wie Schlüssel in charakteristische Strukturen anderer Biomoleküle, in sogenannte Antigene, und können diese sichtbar machen, wenn sie mit Farbstoffen gekoppelt werden. Diese Antigene können Viren wie bei einem Coronaschnelltest sein oder Hormone für einen Schwangerschaftstest.

Auftauen ist oft der erste Schritt zur tierfreien Antikörperproduktion. Die Antikörper lagern in kältefesten Küvetten in Kühltruhen bei Temperaturen von minus 80 Grad Celsius. (Foto: Markus Hörster/TU Braunschweig)

Allerdings haben die potenten Proteine auch Schattenseiten, denn ihre Produktion ist oft mit Tierleid verbunden. „Viele Menschen sind erstaunt, wenn ich zum Beispiel berichte, dass für fast jeden Coronatest ein Tier leiden musste“, sagt Al-Halabi-Frenzel. Jedes Jahr werden allein in Europa Hunderttausende Tiere zur Ader gelassen. In Deutschland sind das vor allem Kaninchen, aber auch Mäuse, Alpakas und Pferde. Die Tiere werden mehrfach mit dem Ziel-Antigen geimpft, um eine Immunreaktion zu provozieren und die gewünschte Antikörperproduktion in Gang zu bringen. Dann wird ihnen Blut abgezapft und das Serum, das die gewünschten Eiweißstoffe enthält, wird abzentrifugiert.

Eine besonders grausame Methode gab für Stefan Dübel schon vor über 30 Jahren den Anstoß, an Alternativen zu arbeiten. Der Mitgründer des Start-ups und Professor für Biochemie an der TU Braunschweig lernte als Student in Praktika die damals übliche, und auch heute noch eingesetzte, Maus-Aszites-Methode (siehe Textkasten) kennen. Dabei wird die Antikörperproduktion in der Mäuse-Milz durch wuchernde Krebszellen (Hybridome) und die Gabe von Wachstumsbeschleunigern noch einmal extra angekurbelt.

„Der durch den Tumor aufgequollene Bauch war fast größer als die Maus selber“, erzählt er. „Da haben ein befreundeter Kollege und ich irgendwann gesagt: Das geht so nicht. Da zapfen wir uns doch lieber selber das Blut ab.“ Schließlich enthält auch das menschliche Blut Antikörper, die sich nach dem Zufallsprinzip durch Mutationen bilden. „In unserem Blut schwimmen unzählige Antikörper, die noch nie einen Krankheitserreger gesehen haben. Und die wollten wir nutzbar machen“, so der Wissenschaftler.

Damit eine Maus die gewünschten Antikörper liefert, werden Antigene und Tumorzellen in die Milz injiziert. Die Tiere werden als lebende Bioreaktoren missbraucht. (Grafik: Ärzte gegen Tierversuche)

Die beiden Biotechnologen sammelten Blutproben von etwa 100 freiwilligen Spendern aus allen Teilen der Welt, isolierten daraus die genetischen Antikörper-Baupläne und lagerten das Erbgutmaterial bei minus 80 Gard Celsius in einem Labor-Tiefkühlschrank. Mit gentechnischen Methoden kombinierten sie zudem Abschnitte verschiedener Baupläne miteinander. „Heute haben wir DNA-Bibliotheken mit mehr als zehn Milliarden menschlichen Antikörper-Bauplänen. Man muss nur noch den jeweils passenden heraussuchen.“

Das Verfahren, mit dem die Suche gelingt, heißt Phagen-Display. Die Protagonisten sind Viren mit besonderen Fähigkeiten, sogenannte Bakteriophagen, die ausschließlich Bakterien infizieren können. Sie helfen, die zehn Milliarden genetischen Baupläne aus der Antikörperbibliothek in ebenso viele verschiedene Oberflächenstrukturen umzuwandeln. Den Bauplan behalten sie im Inneren, die Antikörperstruktur präsentieren sie an ihrer Oberfläche. „Der Kunde liefert uns ein Antigen und wir können dann den passenden Phagen sozusagen herausangeln“, erklärt Laila Al-Halabi-Frenzel.

Die Abcalis-Geschäftsführerin Laila Al-Halabi-Frenzel wünscht sich, dass bald alle Antikörper für Forschung und Therapie tierfrei erzeugt werden. Technologisch sei das machbar, sagt sie. (Foto: Nils Müller / Abcalis GmbH)

Dafür beschichten die Forschenden wahlweise winzige Mulden sogenannter Mikrotiterplatten mit der Antigenprobe oder tragen diese auf Metallkügelchen auf, die an einem Magnetzylinder haften. Dann geben sie eine Phagen-Mischung aus dem Kühlschrank hinzu, die sämtliche Baupläne enthält, und lassen das Ganze mehrere Stunden lang maschinell durchrütteln beziehungsweise in der Phagen-Lösung rotieren. Anschließend waschen sie die Platten oder Kügelchen sehr gründlich, damit nur jene Phagen übrig bleiben, die besonders gut an das Antigen binden.

Die Sieger dieses Phagen-Castings werden anschließend in einem Glaskolben mit E-Coli-Bakterien vermehrt, „eine für die ungeübte Nase stinkige Flüssigkeit, die ein bisschen nach Hefe riecht“, so Al-Halabi-Frenzel. Die Viren infizieren die Bakterienzellen und vermehren sich darin. Die Zellmembranen der Bakterien werden zerstört und die von Bakterienresten gereinigten Phagen durchlaufen das gesamte Prozedere – Antigenkontakt, Waschen, Vermehren – noch zwei weitere Male, um die Ausbeute zu steigern. Danach trennt das Abcalis-Team die genetischen Baupläne aus der Bakterienkultur ab und schleust sie über ein eigens entwickeltes Verfahren in menschliche Nierenzellkulturen ein. Die erzeugen daraus schließlich die gewünschten Antikörper.

Auf einer Tierfarm in Colorado, USA, liefern Meerschweinchen und Kaninchen Antikörper. Nicht nur hier fand die Tierschutzorganisation PETA bei einer weltweiten Recherche 2017 unsägliche Haltungsbedingungen. Die Situation sei heute nicht besser, heißt es. (Foto: Tanya Tims / Peta)

Das Produkt wird gereinigt und abgefüllt. Nicht einmal ein Milliliter Antikörperessenz steckt in den bleistiftdünnen Plastikröhrchen. „Diese kleine Menge ist unseren Kunden 1000 Euro wert“, sagt Al-Halabi-Frenzel. Manche übernähmen die Massenproduktion allerdings auch selbst, dann werde nur der Bauplan geliefert. Da die Methode noch jung sei, kosteten die tierversuchsfreien Antikörper zurzeit etwa doppelt so viel wie jene aus Tierblut. Allerdings hätten sie nicht nur ethische, sondern auch qualitative Vorteile. „Unsere Antikörper sind sauberer und immer exakt chemisch definiert. Sie lassen sich unbegrenzt reproduzieren“, betont sie. Bei der Herstellung in Tieren hingegen könne die Qualität durchaus schwanken, zum Beispiel wenn das Spendertier eine Krankheit ausbrüte oder nach seinem Tod ersetzt werden müsse. Zudem lassen sich bei der Selektion im Labor exakt jene Bedingungen einstellen, denen die Antikörper auch im späteren Einsatz, etwa in einem Diagnoseverfahren, standhalten müssten, etwa extreme pH-Werte.

Um das Produkt komplett vegan zu erzeugen, verzichten Al-Halabi-Frenzel und Mitgründerin Esther Wenzel für ihre Antikörper nicht nur auf Tierblut, sondern auch auf tierische Hilfsmittel, die bei der Anzucht von Zellkulturen üblich sind. „Wir nutzen zum Beispiel kein eiweißreiches fötales Kälberserum mehr, das aus den Herzen ungeborener Kälber gewonnen wird und ein gängiges Nährmedium für Zellkulturen in der Forschung und Pharmaentwicklung ist“, berichtet Wenzel. Stattdessen setzen sie Pflanzenproteine ein. „Die Antikörperausbeute fällt damit nicht ganz so hoch aus, aber daran arbeiten wir gerade“, sagt die Forscherin. Auch die menschlichen Nierenzellen, aus denen sie letztlich die Antikörper gewinnen, wolle das Team künftig durch solche aus Pflanzen ersetzen – obgleich die Nierenzellen selbst vom Papst als ethisch korrekt befunden wurden.

Das Team hat zurzeit mehr als 30 Kunden. Vom Startup bis zum Global Player sei alles dabei, sagt Al-Halabi-Frenzel. Die meisten benötigten diagnostische Antikörper, aber auch Pflanzenzüchter seien unter den Abnehmern: „Wir entwickeln gerade einen Antikörper, der das ertragsfördernde Protein einer neuen Pflanzensorte für sehr trockene Regionen erkennen kann. Das hilft, die Züchtung zu beschleunigen.“ Auch an einem Horizont-Europa-Projekt zur Entwicklung von kleinen Biosensoren, die im Alltag zum medizinischen Monitoring genutzt werden könnten, ist Abcalis beteiligt. Und das Unternehmen baut gerade eine eigene DNA-Bibliothek für die Antikörperproduktion auf. Zurzeit arbeitet es über eine Lizenz mit der Sammlung eines anderen Startups von Stefan Dübel.

Nicht zuletzt soll die tierfreie Antikörperproduktion auch im Kampf gegen Corona unterstützen, vor allem, wenn es um tierfreie Schnelltests geht. „Für die gängigen Coronavarianten könnten wir schon heute tierfrei erzeugte Antikörper liefern“, so die Forscherin. Auch auf neue gefährliche Krankheitserreger könne man schnell reagieren. „Wir können die Antikörper innerhalb von ein paar Wochen entwickeln, während ein Tier für eine Immunantwort mitunter Monate braucht.“ Mit Partnern arbeitet das Unternehmen zudem an therapeutischen Antikörpern. Details dazu verrät es nicht.

Mit den tierfrei erzeugten Antikörpern liegen die Braunschweiger im Trend. Auch andere Unternehmen setzen zunehmend auf tierschonendere Verfahren, etwa die Hybridomtechnik. Dabei wird die Antikörperproduktion durch Injektionen zunächst im Tier angekurbelt, etwa in der Milz einer Maus. Die Milzzellen werden dann aber entnommen und im Labor mit Krebs- zu Hybridomzellen umgewandelt. In Bioreaktoren liefern diese dann mehrere Jahre lang die gewünschten Antikörper. Für die Methode erhielten die Forscher César Milstein und Georges Köhler 1984 den Nobelpreis für Medizin.

„Dieses Verfahren wird aber nur für die sogenannten monoklonalen Antikörper eingesetzt, die nur jeweils eine an das Antigen bindende Struktur haben“, betont Al-Halabi-Frenzel. Oft seien aber polyklonale Antikörper gefragt, die mehrere Proteinstrukturen gleichzeitig erkennen können, und diese würden bisher in der Regel ausschließlich aus Tierblut entnommen. „Da sind meistens größere Tiere involviert, weil man ja enorme Mengen Blut abzapfen muss“, so die Forscherin.

Rund 60.000 Tiere mussten 2020 in Deutschland für die Herstellung blutbasierter Produkte leiden. Seren und polyklonale Antikörper gehören dazu – aber auch Wachstumsfaktoren für die Tierzucht. Kaninchen sind besonders betroffen, aber auch Mäuse, Ratten, Schafe, Hunde und Katzen.
(Grafik: Ärzte gegen Tierversuche)

Doch auch dieses Leid ließe sich beenden. Schließlich könnte man mithilfe der Phagen-Methode auch mehrere Antikörperstrukturen herausziehen, die gegen unterschiedliche Oberflächenstrukturen eines Proteins gerichtet sind. „Dann schauen wir, wo der ,Sweet Point‘ ist, also wie viele von diesen Antikörpern wir mischen müssen, um zum Beispiel in einem medizinischen Test ein möglichst gutes Signal zu bekommen“, sagt Al-Halabi-Frenzel.

Der Umstieg von der Tier- auf die Laborproduktion der mono- und polyklonalen Antikörper für Diagnostik, Forschung und Therapie sei möglich und geboten, schrieb schon vor mehr als vier Jahren das EU-Referenzlabor für Alternativen zu Tierversuchen in einem Bericht. Allerdings hagelte es Kritik von wissenschaftlichen Verbänden und aus der Industrie. Einschränkungen oder gar ein Verbot der tiergestützten Antikörperproduktion hätten Nachteile für die Forschung und den internationalen Wettbewerb zur Folge, so die Befürchtungen. Zudem wären davon auch Methoden betroffen, die zwar nicht tierfrei, aber tierschonender funktionierten, wie etwa die Hybridomtechnik.

„Diese Empfehlung aus der EU hat offenbar nicht einen differenzierten wissenschaftlichen Konsens wiedergegeben, sondern war zu einseitig und wohl auch politisch motiviert“, sagt Roman Stilling von der Initiative Tierversuche verstehen. Hinter der Initiative steht ein Verbund von Wissenschaftsorganisationen, die mit Tierversuchen arbeiten – beteiligt ist unter anderem die Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG –, und sie wird durch Steuergelder finanziert. Tierversuchsgegner bezeichnen den Verbund als Tierversuchslobby.

Allerdings ist selbst der Biotechnologe Stefan Dübel, der am wissenschaftlichen Teil des EU-Berichts beteiligt war, mit den im EU-Bericht abgeleiteten Empfehlungen nicht ganz einverstanden. „Unsere von der EU gestellte Aufgabe war es, zu kommentieren, ob nicht-tierbasierte Antikörper generell für Forschungsanwendungen geeignet sind. Zur Beantwortung haben wir den Expert Report verfasst, der im EU-Dokument JRC120199 als Anhang zu lesen ist. Darin beschreiben wir lediglich, dass wir keine prinzipiellen Probleme für typische Forschungsanwendungen sehen. Der Einsatz in der Therapie hingegen war gar nicht adressiert“, sagt er. Die politischen Empfehlungen seien mehr als ein Jahr später zum Bericht hinzugefügt worden und „in keiner Weise von uns geschrieben oder abgesegnet gewesen“.

Die Furcht der Kritiker vor einem Verbot hält der Wissenschaftler aber für übertrieben. „Für einen kompletten Umstieg wären aktuell gar nicht genügend tierversuchsfrei hergestellte Antiköper verfügbar“, betont er. „Beide Verfahren sollten in Sachen Qualität miteinander konkurrieren. Dann wird Forschung nicht behindert, sondern gewinnt neue Möglichkeiten.“

Dass die veganen Antikörper aus Braunschweig die Sache voranbringen werden, steht für die Abcalis-Geschäftsführerin Al-Halabi-Frenzel außer Frage. „Wir haben ein sehr gutes zweistelliges Umsatzwachstum“, betont sie. Als Starthilfe standen unter anderem 1,3 Millionen Euro aus dem Förderprogramm EXIST zum Technologietransfer zur Verfügung. So bald wie möglich will das junge Unternehmen nun die Laborkapazitäten und das derzeit sechsköpfige Team vergrößern und dafür neue Räume beziehen – raus aus der Uni. Mehrere Besichtigungen sind schon vereinbart.

Im Erfolgsfall werden sicher nicht nur die tiefgekühlten Antikörper-Baupläne mit umziehen, sondern auch die „Wall of Fame“. So nennt das Team ein Wandregal im Labor, auf dem derzeit gut eine Handvoll Preise thronen, von lokalen Auszeichnungen bis zu einem europäischen Tierschutzpreis, auf den Laila Al-Halabi-Frenzel besonders stolz ist. Dennoch sei der Erfolg noch steigerbar, sagt sie. „Der schönste Preis – wirtschaftlich und ethisch – wäre für uns natürlich, wenn in Zukunft nur noch tierfrei produzierte Antikörper zum Einsatz kommen.“