Ein Besuch am Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen in Braunschweig: Im sonnendurchfluteten Treppenhaus kommt mir Christine Rohde schon entgegen. Die sonst eher zurückhaltend wirkende Forscherin – dezente Brille, freundliches Lächeln – ist auffallend gut aufgelegt. „Ich habe gute Nachrichten, wissenschaftlich und auch zur Regulierung“, sagt sie zur Begrüßung. In Deutschland starte die erste klinische Studie mit Phagen und aus der EU gebe es Signale, unter Einhaltung bestimmter Standards auch individuelle Phagen-Therapien zu erlauben.

Phagen, eigentlich „Bakteriophagen“, sind Viren, die ausschließlich Bakterien angreifen – und töten können. Sie gelten als Wunderwaffe gegen antibiotikaresistente Keime – und damit als mögliche Lösung für ein Riesenproblem. Die Weltgesundheitsorganisation WHO schätzt, dass jährlich 1,3 Millionen Menschen sterben, weil Antibiotika nicht mehr wirken. In Europa sind es mehr als 35 000 Todesfälle pro Jahr, ähnlich viele wie durch Grippe, Tuberkulose und Aids zusammen.

Dieser Text ist zuerst in der Ausgabe 5/2023 von MIT Technology Review erschienen. Hier könnt ihr die TR 5/2023 bestellen.

„Am Anfang war ich von den Phagen gar nicht begeistert“, räumt Rohde ein. Als sie 1986 an der DSMZ in die Phagen-Forschung einstieg, sollte sie die wichtigsten Phagen lediglich für die universitäre Lehre bereitstellen. „Damals habe ich überhaupt nicht daran gedacht, dass sie mal zum Therapeutikum werden könnten.“

Das hat sich 2012 geändert, als Hans-Peter Klenk als Leiter der Mikrobiologie und „Phagen-Freund aus Leidenschaft“ an die DSMZ kam. Seither erforscht Rohde die Phagen nicht nur, sondern setzt sich auch sehr dafür ein, dass sie zur Anwendung kommen. Längst gilt die Forscherin, die heute ein sechsköpfiges, internationales Team leitet, als Deutschlands Phagen-Expertin Nummer eins.

Immer wieder bekommt sie Anfragen von verzweifelten Menschen mit tiefen Wunden, die nicht heilen wollen, mit hartnäckigen Lungenentzündungen und Harnwegsinfektionen. „Austherapierte Fälle, so hoffnungslos. Das ist ganz schlimm“, erzählt sie. Auch Ärzte, die die bakteriellen Infektionen ihrer Patienten mit Antibiotika nicht mehr in den Griff bekommen, schreiben sie an. Direkte Hilfe kann die Wissenschaftlerin zwar nicht anbieten. „Ich bin keine Ärztin“, sagt sie. Doch sie ist immer auf der Suche nach jenen schlagkräftigen Vertretern, die beim Heilen helfen können. Eine Herausforderung, denn es gibt unzählige verschiedene Phagen. Sie sind praktisch überall, in der Umwelt und auch im menschlichen Körper.

Die Bakterienkiller bestehen – wie etwa Grippe- oder Herpesviren auch – hauptsächlich aus Eiweißen und Erbgut und sind nur 50 bis 100 Nanometer klein. Anders als krank machende Viren befallen sie aber ausschließlich Bakterien und das sogar ausgesprochen spezifisch. Ihr Design erinnert an Marsroboter mit einem komplexen Landegestell aus chemischen Bausteinen, das für den Oberflächenrezeptor einer kleinen Zahl von Bakterienstämmen nur einer Art maßgeschneidert ist. „Findet der Phage ‚sein‘ Bakterium, dockt er dort an der Zelloberfläche an“, erklärt Rohde den Prozess. „Dann durchdringt er die Zellmembran und schießt seine Nukleinsäure, sein Erbmaterial, in die Bakterienzelle hinein.“ Der Phage programmiere die Zelle regelrecht um, leite unter anderem deren Selbstzerstörung ein – nach einem Schema, das wiederum alle Viren beherrschten.

Er lässt die Zelle solche Enzyme produzieren, die die Bakterien-DNA zerschneiden. Statt sich selbst zu vermehren, startet das Bakterium schließlich eine Phagen-Massenproduktion – bis es zum Bersten mit den Killerviren gefüllt ist. Und das Erbgut codiert für Enzyme, die Löcher in die Zellwände des Bakteriums fressen. „Einzelne Poren öffnen sich und dann ist es, wie wenn man eine Sektflasche entkorkt, und die neue Phagen-Generation strömt heraus“, so Rohde. Von der Zelle bleibe nur noch eine Art Skelett. „Davon gibt es sehr schöne Elektronenmikroskop-Aufnahmen. Man sieht praktisch nur noch Fetzen.“

Aus medizinischer Sicht hat diese Art der Wirkung gleich mehrere Vorteile. „Phagen sind das einzige Arzneimittel, das sich am Ort der Infektion selbst vermehrt und dann selbst wieder limitiert“, sagt Rohde. Sind die Bakterien erst vernichtet, können auch die Viren nicht mehr überleben und zerfallen. Und da Phagen hochspezifisch jeweils nur einen ganz bestimmten Bakterienstamm zerstören, bleibt – anders als bei antibiotischen Behandlungen – der Rest des Mikrobioms des Patienten intakt, etwa die für das Immunsystem wichtige Darmflora.

Jeder Phagen-Typ befällt ganz spezifisch nur bestimmte Bakterienstämme. Hier greifen Phagen Streptokokken an. (Bild: Science Photo Library)

Ein wässriger Cocktail aus drei Phagen, den Rohdes Team vor sieben Jahren im Rahmen des Projekts Phage4Cure fand – zwei im Abwasser einer Kläranlage, der dritte stammt aus der Institutssammlung –, wird nun als erstes Phagen-Medikament in Deutschland in einer klinischen Studie, Phase I, an der Charité Berlin geprüft. Der Cocktail, der als Aerosol inhaliert wird, soll gegen den Krankenhauskeim Pseudomonas aeruginosa wirken. Er ruft unter anderem schwere Lungenentzündungen hervor.

Auf den Tischen und Rollwagen in Christine Rohdes Labor liegen unzählige flache Kunststoffschalen mit Nährstoffsubstraten. In diesen Petrischalen vermehrt das Team multiresistente Keime. Sie bilden regelrechte Bakerienrasen aus, die gelb, bräunlich oder grün schimmern. Dazu pipettiert die Forscherin wässrige Phagen-Lösungen.

Die passenden Gegenspieler zeigen sich dadurch, dass sie quasi über Nacht Löcher in den Bakterienrasen fressen, selbst wenn sie hoch verdünnt sind. Daher stammt auch der Name: „Phage“ stammt aus dem Griechischen und bedeutet „fressen“. Das Ergebnis sieht ähnlich aus wie ein erfolgreicher Antibiotika-Test. Je wirksamer ein Phage oder Phagen-Mix ist, desto kahler ist die Platte am nächsten Morgen.

Die Herausforderung bei Phage4Cure sei gewesen, aus einem großen Pool von Phagen die drei besten auszuwählen, so Rohde. „Das heißt, die hocheffizient sind, schnell und die auch noch synergistisch, also kooperativ arbeiten.“

Für das Casting hätten rund 70 verschiedene Phagen zur Wahl gestanden und etwa 160 Proben von Lungenpatienten. Die drei besten fraßen gemeinsam Löcher und Schneisen in die türkis- bis moosgrünen Schichten aus Pseudomonas-aeruginosa-Bakterien unterschiedlichster Stämme. Genanalysen zeigten zudem, dass die ausgewählten Phagen kein unerwünschtes Erbgut an Bord hatten, das sie früher einmal von Bakterien eingesammelt hatten. Etwa solches, das Antibiotikaresistenzen fördern könnte oder Baupläne für Giftstoffe enthält.

Mit unerwünschten Nebenwirkungen rechnet Rohde daher nicht. Die Medikamente müssen allerdings gut von Bakterienresten gereinigt sein, denn sie werden für die Medikamentenproduktion zunächst in Bakterien vermehrt, deren Zellwände gesundheitsschädliche Endotoxine enthalten können. „Davon bleibt natürlich eine Menge übrig, wenn unzählige Bakterien in einem Fermenter platzen“, so Rohde.

Von den Zulassungsbehörden gebe es entsprechende Grenzwerte. Diese Werte einzuhalten, ist eine Herausforderung. Einerseits müssen die Toxine ausgedünnt, die Phagen aber für einen ausreichend hohen Titer aufkonzentriert werden. Um diese Schwierigkeiten zu umgehen, arbeiten andere Wissenschaftler auch an gentechnisch getriebenen Produktionsmethoden, mit denen sich Phagen auch ohne Bakterien vervielfältigen lassen.

Einen Wermutstropfen gibt es allerdings: So wie Bakterien Resistenzen gegen Antibiotika entwickeln, schützen sie sich auch vor Phagen mit Resistenzen. „Das passiert so sicher wie das Amen in der Kirche, wenn Sie eine große Bakterienzahl in einem Kolben haben“, sagt Rohde.

Die sogenannte Phagen-Resistenz könne sich dabei auf verschiedenen Ebenen entwickeln, „wenn zum Beispiel ein Bakterium so mutiert, dass der Phage es nicht mehr erkennen kann, oder wenn in der Bakterienzelle enzymatische Blockaden die Vermehrung verhindern.“ Deswegen sei es immer besser, von vornherein mit einem Cocktail aus verschiedenen Phagen zu arbeiten. Auch die Kombination einer Phagen-Therapie mit Antibiotika sei möglich.

Während Rohde auf Erfolgsmeldungen aus der Charité hofft – „es wäre jetzt sehr wichtig, die Wirkung endlich zeigen zu können“ – treibt sie neue Projekte mit Partnern voran. Mit EVREA Phage will sie mit Medizinern einen schlagkräftigen Phagen-Cocktail gegen Enterococcus faecium finden. Der Keim wandert durch angegriffene Darmwände – etwa bei einer Krebstherapie – ins Blut und löst Sepsen aus.

Weltweit führt die Datenbank Clinicaltrials.gov 46 klinische Tests mit Phagen-Medikamenten gegen verschiedene Keime und Infektionen auf (Stand: 18.11.2024). Ein durchschlagender Erfolg steht noch aus. Von Misserfolgen hingegen war schon zu hören, etwa im Rahmen des EU-Projekts PhagoBurn: Ein Cocktail aus zwölf Phagen gegen Pseudomonas aeruginosa und den Darmkeim Escherichia coli bei Brandverletzungen war in klinischen Tests gescheitert.

Christine Rohde entmutigen solche Resultate nicht. Bei PhagoBurn etwa sieht sie vor allem eine übereilte Studienplanung als Grund für das Scheitern. Die Studie sei noch im Verlauf umgeplant worden, weil die Art der Keimbelastung anfangs falsch eingeschätzt worden sei, erzählt sie.

„Außerdem ist bei zwölf verschiedenen Phagen in einem Medikament der Titer der einzelnen Phagen vermutlich zu niedrig.“ Phagen-Forschende in Polen sehen ebenfalls zu niedrige Phagen-Titer als eine Ursache für gescheiterte klinische Studien, wie sie 2020 im Fachblatt Antibiotics berichteten.

Die Situation ist ein wenig verfahren: Die Datenlage insgesamt ist dünn, unter anderem weil sich solche Phagen-Cocktails in der EU wie jedes neue Arzneimittel zunächst in teuren klinischen Tests beweisen müssen. Auch die Herstellung nach den üblichen Vorgaben zur Arzneimittelentwicklung GMP (Good Manufacturing Practise) kostet Zeit und sehr viel Geld. Aber Pharmaunternehmen, die die nötigen Mittel dafür hätten, investieren nicht in großem Stil in solche Studien, eben weil die Datenlage dünn ist.

In Deutschland gab es laut Christine Rohde anfangs weitere Hürden, auch weil die Zuständigkeiten zunächst nicht klar waren. Ein lebender Wirkstoff sei auch für die deutschen Behörden Neuland gewesen, sagt sie. „Man brauchte unheimlich Elan, musste immer wieder argumentieren und sich in der politischen Forschungslandschaft auch hier und da durchsetzen.“ Heute fühle sie sich von der deutschen Arzneimittelbehörde BfArM gut unterstützt.

Deutlich weniger aufwändig als die Therapie mit Phagen-Cocktails ist die sogenannte magistrale, individualisierte Therapie, zu der es schon viele erfolgreiche Fallstudien gibt, anekdotisch und wissenschaftlich dokumentiert in Fachjournalen.

Dabei werden die Bakterien aus entsprechenden Proben vom Patienten isoliert und im Labor einer Arztpraxis oder Klinik wird geprüft, welcher Phage speziell in diesem Fall als Gegenmittel taugt. In Deutschland sind solche Behandlungen nur in Ausnahmefällen erlaubt.

An der Medizinischen Hochschule Hannover beispielsweise wurden bisher 31 von 34 Patienten erfolgreich mit individuellen Therapie-Phagen behandelt, bei denen sich durch Implantate im Herz-Kreislauf-System resistente Keime festgesetzt hatten.

Christine Rohde und ihr Team verfolgen den magistralen Ansatz ebenfalls, gemeinsam mit dem Bundeswehrkrankenhaus Berlin und dem Fraunhofer ITEM im Projekt PhagoFlow. Es geht um tiefe Wunden, die von ganz verschiedenen Bakterien besiedelt sein können. „Jeden Therapie-Phagen als Arzneimittel zuzulassen, wäre nicht sinnvoll beziehungsweise im Grunde unmöglich“, glaubt die Wissenschaftlerin. „Aber wir müssen natürlich abwarten, bis die Politik den Weg für individuell maßgeschneiderte Behandlungen freimacht.“

Renaissance der „Bakterien-Parasiten“

Viele Jahre hat Rohde dafür gekämpft, inzwischen ist offenbar Land in Sicht. „Die Regulierung auf EU-Ebene nimmt endlich Fahrt auf“, sagt sie. Als Vorbild dient eine Monografie aus Belgien, eine Art Handlungsleitfaden, die dort schon seit 2016 genutzt wird. Phagen, die entsprechend charakterisiert und aufbereitet werden, bekommen einen Phagen-Pass und dürfen zu Therapiezwecken genutzt werden. Diese Phagen-Monografie soll als eigenes Kapitel in das Europäische Arzneibuch aufgenommen werden. Eine erste Version steht aktuell zur öffentlichen Konsultation zur Verfügung.

Unklar ist, wie die einzelnen EU-Länder eine entsprechende Richtlinie vor Ort umsetzen werden. Wie genau sie in Deutschland heruntergebrochen und welche Behörde, wofür zuständig sein wird, wenn in Brüssel der Startschuss fällt, das steht Rohde zufolge noch in den Sternen. „Und das sollten wir unbedingt jetzt vorbereiten, damit dann auch die Infrastruktur startklar ist und die Patienten mit ihren oft lebensbedrohlichen Infektionen so schnell wie möglich von einer Phagen-Therapie profitieren können.“

Es wäre eine Renaissance. Denn das Potenzial von Phagen im Kampf gegen bakterielle Infektionen ist schon seit rund 100 Jahren bekannt. Als Entdecker gelten der englische Bakteriologe Frederick W. Twort und der französisch-kanadische Félix D’Hérelle, der schon 1917 von den „Bakterien-Parasiten“ berichtete.

In den 1920er-Jahren folgten mehrere Therapiestudien an Tieren und Menschen, allerdings mit gemischten Ergebnissen. Dann kamen die Antibiotika und die Phagen gerieten in Vergessenheit. Nur in manchen Ländern, etwa in Russland, Polen oder Georgien, wurden Phagen an lokalen Instituten – das bekannteste ist das georgische Eliava-Institut – weiter erforscht und therapeutisch genutzt.

Auch wenn Christine Rohde nicht schon seit den 1920er-Jahren an Phagen forscht – ihr mannshoher Laborkühlschrank platzt aus allen Nähten. Die Schubladen stecken voller Gläschen, deren blaue Kunststoffdeckel mit Buchstaben- und Zahlenkombinationen beschriftet sind. Ein zweiter Kühlschrank steht schon im Keller. Dort lagern außerdem Phagen in dünnen Röhrchen, die in mit flüssigem Stickstoff gekühlten Tanks aufbewahrt werden, bei minus 196 Grad Celsius. Hinzu kommen gefriergetrocknete Phagen. Sie lassen sich besonders leicht verschicken, denn von den Phagen aus der Braunschweiger Sammlung profitieren Forschende auf der ganzen Welt.

Mehr als 1.200 verschiedene Phagen hat Rohdes Team bis heute zusammengetragen, aus Waldpfützen, Kläranlagen und Klinikabwässern. Wie viele noch dazukommen werden und welche das Zeug zum Therapie-Phagen haben, bleibt abzuwarten. Sicher ist: Werden die aktuellen Studien erfolgreich abgeschlossen, profitieren nicht nur die Patienten. Auch die Forschenden können darauf aufbauen – und die Karriere der heilenden Keime weiter vorantreiben.