Die Ärzte hatten ihren Patienten schon fast aufgegeben. Der 82-jährige „Paul“ (Name anonymisiert) aus Wien war an einer aggressiven Form von Blutkrebs erkrankt und hatte schon sechs Chemotherapien mit unterschiedlichen Wirkstoffen über sich ergehen lassen. Doch die Erfolge blieben aus. Mit jeder Behandlung verschwand ein Medikament mehr von der Liste potenziell wirksamer Therapeutika – und damit auch die Hoffnung auf Heilung. Am Ende stand die bittere Erkenntnis: Die üblichen Krebsmedikamente konnten gegen Pauls Blutkrebs nichts ausrichten.

Da Paul nichts mehr zu verlieren hatte, meldeten ihn die Ärzte zu einer Studie an der Medizinischen Universität Wien an. Dort wollten Forschende eine neue Technologie testen, die vom britischen Unternehmen Exscientia entwickelt worden war. Das Ziel: für jeden Patienten den besten Wirkstoff zu finden und dabei auch individuelle biologische Eigenheiten der Menschen zu berücksichtigen.

Dieser Text ist zuerst in der Ausgabe 4/2023 von MIT Technology Review erschienen. Hier könnt ihr das Heft bestellen.

Die Forschenden entnahmen Paul eine Gewebeprobe, die sowohl Krebs- als auch normale Zellen enthielt, und teilten sie in mehr als 100 Einzelproben auf. Diese Proben setzten sie dann verschiedenen Medikamentencocktails aus. Mithilfe von Robotern und Bildverarbeitung auf der Basis von Künstlicher Intelligenz konnten sie automatisiert selbst kleinste Veränderungen in den Zellen erkennen und dokumentieren.

Im Prinzip taten sie das Gleiche wie zuvor Pauls Ärzte: Sie probierten verschiedene Medikamente aus, um zu sehen, welches am besten wirkte. Doch anstatt den Patienten über Monate verschiedenen Chemotherapien zu unterziehen, testeten sie Dutzende von Medikamenten gleichzeitig – außerhalb des Körpers. Dabei konnten sie auch Therapeutika testen, die für diese Art Krebs eigentlich als ungeeignet gelten.

Diese Strategie ging auf: Zwar konnten die Ärzte jenes Medikament, das sich in den Tests mit den Gewebeproben am wirksamsten gezeigt hatte, nicht einsetzen. Paul war dafür körperlich zu schwach. Doch das zweitbeste Medikament schlug an: ein Krebsmedikament des Pharmariesen Johnson & Johnson, das bei den ersten sechs Chemotherapien aus gutem Grund gar nicht ausprobiert worden war: In früheren Studien war es bei dieser Art Blutkrebs schlicht nicht wirksam. Die Wiener Fallstudie bewies nun das Gegenteil: Zwei Jahre nach der Behandlung war Pauls Krebs verschwunden.

Für Andrew Hopkins, den Geschäftsführer von Exscientia, ist der Erfolg ein Zeichen, dass die neue Methode die Krebstherapie deutlich verändern kann. „Unsere Technologie, mit der wir Medikamente im Labor testen können, lässt sich tatsächlich auf Patienten übertragen“, sagt er. Das Unternehmen hat aber noch mehr vor. Es will nicht nur bei der Wahl des richtigen Medikaments für einzelne Betroffene helfen, sondern gleich die gesamte Pipeline der Arzneimittelentwicklung überarbeiten.

Die ersten beiden Medikamente, die Exscientia – zum Teil gemeinsam mit anderen Pharmafirmen – mithilfe von KI entwickelt, befinden sich gerade in der klinischen Erprobung, Phase I und II. Zwei weitere Therapeutika will das Unternehmen bald einreichen. „Mit einem herkömmlichen Ansatz hätten wir nicht so schnell skalieren können“, betont Hopkins.

Mit dem Fokus auf KI ist Exscientia allerdings nicht allein. „Es gibt inzwischen Hunderte von Startups, die den Einsatz von maschinellem Lernen in der Pharmaindustrie erforschen“, sagt Nathan Benaich von Air Street Capital, einer Venture-Capital-Firma, die in Biotech- und Biowissenschaftsunternehmen investiert. „Schon die ersten Anzeichen, dass es funktionieren kann, waren aufregend genug, um Investoren anzuziehen.“ Schließlich hilft KI, vorherzusagen, wie sich potenzielle Medikamente im Körper verhalten werden. Stoffe, die wahrscheinlich unwirksam sind, können schon im Computer aussortiert werden. Das hilft, die sonst übliche aufwendige Laborarbeit zu reduzieren. Die Entwicklung eines neuen Medikaments kann dadurch schneller und billiger werden. Mit konventionellen Methoden benötigt sie im Durchschnitt mehr als zehn Jahre und kann bis zu mehrere Milliarden US-Dollar kosten. Der Bedarf an neuen Medikamenten sei jedenfalls vorhanden, sagt Adityo Prakash, CEO des in Kalifornien ansässigen Arzneimittelherstellers Verseon. „Es gibt immer noch zu viele Krankheiten, die wir nicht oder nur mit kilometerlangen Listen von Nebenwirkungen behandeln können.“

Nicht umsonst werden auf der ganzen Welt neue Laboratorien aufgebaut. Exscientia zum Beispiel eröffnete 2022 ein neues Forschungszentrum in Wien und das Pharmaforschungsunternehmen Insilico Medicine, Hauptsitz Hongkong, im Februar 2023 ein großes neues Labor in Abu Dhabi. Rund zwei Dutzend Medikamente, die mithilfe von KI entwickelt wurden, sind aktuell in der klinischen Erprobung oder stehen kurz davor. Die Tendenz: steigend.

„Wir erleben gerade eine Zunahme an Aktivitäten und Investitionen, weil die zunehmende Automatisierung in der pharmazeutischen Industrie genügend chemische und biologische Daten produziert, um die KI-Modelle zu trainieren“, erklärt Sean McClain, Gründer und CEO von Absci. Das Unternehmen mit Sitz in Vancouver, Washington, setzt KI ein, um Milliarden potenzieller Wirkstoffdesigns zu durchsuchen. „Die Zeit ist jetzt reif. Wir werden in den nächsten fünf Jahren einen enormen Wandel in dieser Branche erleben“, prognostiziert McClain.

Allerdings steckt die Wirkstoffforschung mit Künstlicher Intelligenz noch in den Kinderschuhen. Viele Unternehmen stellten Behauptungen auf, die sie dann nicht belegen könnten, sagt etwa der Verseon-Chef Prakash. „Wenn jemand behauptet, dass er perfekt vorhersagen kann, welches Molekül den Darm passieren kann oder nicht von der Leber abgebaut wird, dann hat er Ihnen wahrscheinlich auch Land auf dem Mars zu verkaufen.“

Eine neue Generation von KI-Unternehmen konzentriert sich nun auf drei wichtige Schwachstellen der Arzneimittelentwicklung: erstens die Auswahl des richtigen Zielmoleküls im Körper. Zweitens die Entwicklung des richtigen Moleküls für die Interaktion mit diesem Zielmolekül und drittens die Identifizierung der Patienten, denen dieses Molekül am ehesten helfen kann.

Allerdings: Die Technologie ist kein Allheilmittel. Experimente an Zellen und Geweben im Labor und Tests an Menschen – die langsamsten und teuersten Schritte im Entwicklungsprozess – lassen sich nicht umgehen. „Zwar können wir viel Zeit sparen. Die Methode ersetzt viele Schritte, die wir früher von Hand gemacht haben. Aber die endgültige Validierung muss im Labor erfolgen“, sagt Luisa Salter-Cid, wissenschaftliche Leiterin bei Pioneering Medicines am Start-up-Inkubator Flagship Pioneering in Cambridge, Massachusetts.

Gleichwohl verändere KI schon jetzt die Art und Weise, wie Medikamente entwickelt werden, auch wenn sich die grundlegenden Schritte dabei nicht wesentlich ändern: Zunächst wird ein Ziel im Körper ausgewählt, mit dem das Medikament interagieren soll, etwa ein Protein. Dann entwirft man am Rechner ein Molekül, das etwas mit diesem Ziel machen könnte, beispielsweise dessen Funktionsweise verändern oder es ausschalten. Als Nächstes wird dieses Molekül im Labor hergestellt und überprüft, ob es tatsächlich das tut, wofür es entwickelt wurde – und nichts anderes. Im letzten Schritt wird es in klinischen Studien getestet, um festzustellen, ob es sicher und auch im komplexen menschlichen Organismus wirksam ist.

Denn viele Arzneimittelmoleküle, die im Labor zu funktionieren scheinen, versagen, wenn sie schließlich an Menschen getestet werden. „Der gesamte Prozess der Arzneimittelentdeckung besteht aus Fehlschlägen“, sagt der Biologe Richard Law, Chief Business Officer bei Exscientia. „Das ist auch der Grund dafür, dass die Kosten für die Entwicklung eines Medikaments so hoch sind. Man muss 20 Medikamente entwickeln und testen, um eines zu finden, das funktioniert.“

Computergestützte Techniken wie das Molecular Modelling verändern die Arzneimittelentwicklung zwar schon seit Jahrzehnten. Aber selbst bei den leistungsfähigsten Ansätzen müssen die Modelle noch von Hand erstellt werden. Das ist ein langsamer, schwieriger und fehlerbehafteter Prozess. Mit maschinellem Lernen hingegen können riesige Datenmengen, einschließlich Arzneimittel- und Molekulardaten, genutzt werden, um komplexe Modelle automatisiert zu erstellen. Dadurch wird es viel einfacher und schneller, vorherzusagen, wie sich Medikamente wahrscheinlich im Körper verhalten werden. Viele frühe Experimente können „in silico“, also im Computer, simuliert werden. Außerdem sind Modelle des maschinellen Lernens in der Lage, riesige, bisher unerschlossene Pools potenzieller Arzneimittelmoleküle zu durchforsten. Die Arbeit in den Labors – und später in den klinischen Studien – beschränkt sich dann nur noch auf die Moleküle mit den besten Erfolgsaussichten.

Viele Unternehmen wenden maschinelles Lernen zunächst auf das Problem der Identifizierung von Targets, von Zielmolekülen im Körper, an, bevor sie mit der Simulation des Wirkstoffverhaltens beginnen. Manche setzen – wie Exscientia – auf Sprachverarbeitungsmodelle. Damit können sie Daten aus den riesigen Archiven wissenschaftlicher Publikationen analysieren – selbst von solchen, die Jahrzehnte zurückreichen. Ein Schatz aus Hunderttausenden veröffentlichter Gensequenzen und insgesamt Millionen akademischer Abhandlungen. Die aus solchen Dokumenten extrahierten Informationen werden dann in Wissensgraphen kodiert: eine Methode zur Organisation von Daten, die Verbindungen zwischen Daten, einschließlich kausaler Beziehungen wie „A verursacht B“, erfasst. Die Modelle können dann vorhersagen, welche Ziele im Körper zur Behandlung einer bestimmten Krankheit wahrscheinlich am besten geeignet sind.

Die Art, Sprachverarbeitungsmodelle für Data-Mining-Prozesse bei der Medikamentenentwicklung zu nutzen, ist neu. Die Hoffnung dahinter ist, so Wirkstoffe zu finden, die Menschen bisher übersehen haben. Jim Weatherall, Vizepräsident für Data Science und KI bei AstraZeneca, hat mit seinem Team unzählige biomedizinische Daten mit KI durchforstet und dabei einige Wirkstoffziele gefunden, die sie sonst gar nicht in Betracht gezogen hätten. „Der Unterschied war deutlich, denn ein Mensch würde niemals Millionen von Biologie-Papern lesen“, sagt Weatherall. Die neue Technologie könne unter anderem Verbindungen zwischen Dingen aufdecken, die scheinbar nichts miteinander zu tun haben – etwa zwischen einem aktuellen wissenschaftlichen Fund und einem Studienergebnis von vor zehn Jahren. „Unsere Biologen sehen sich das dann an und prüfen, ob es einen Sinn ergibt“, so Weatherall. Die Technik zur Identifizierung von Zielobjekten stehe allerdings noch am Anfang. Es werde noch „einige Jahre“ dauern, bis die daraus resultierenden Medikamente von AstraZeneca in die klinische Erprobung gingen.

Die Auswahl eines Targets ist zudem nur der Anfang. Die größere Herausforderung besteht darin, ein Medikamentenmolekül zu entwerfen, das mit dem Ziel in der gewünschten Art wechselwirkt. Und genau in diesem Bereich findet zurzeit die meiste Innovation statt. Der Hauptgrund: Die Interaktion zwischen Molekülen im Körper ist äußerst kompliziert. Viele Medikamente müssen „feindliche“ Umgebungen wie den Darm durchqueren, bevor sie ihre Wirkung entfalten können. Und alles unterliegt physikalischen und chemischen Prozessen, die auf atomarer Ebene ablaufen. Das Ziel der meisten KI-gestützten Ansätze für das Wirkstoffdesign besteht daher darin, sich in der Fülle der Möglichkeiten zurechtzufinden und schnell neue Moleküle zu finden, die so viele Kriterien wie möglich erfüllen.

Generate Biomedicines, ein von Flagship Pioneering gegründetes Unternehmen mit Sitz in Cambridge, Massachusetts, will dies mit der gleichen Art von generativer KI erreichen, die auch hinter Text-zu-Bild-Software wie DALL-E 2 steht. Anstatt Pixel zu manipulieren, arbeitet die Software von Generate Biomedicines mit zufälligen Strängen von Aminosäuren und findet Wege, sie zu Proteinstrukturen mit bestimmten Eigenschaften zu kombinieren. Im Zentrum steht dabei die dreidimensionale Faltung eines Proteins, die dessen Funktion bestimmt und über die das Eiweißmolekül für eine bestimmte Aufgabe maßgeschneidert werden kann. Auch andere Gruppen, darunter das Labor von David Baker an der University of Washington, entwickeln solche Technologien.

Das Unternehmen Absci versucht ebenfalls, neue Medikamente auf Proteinbasis zu entwickeln, allerdings mit einem anderen Ansatz. Es setzt auf Antikörper, die das Immunsystem ganz natürlich zur Beseitigung von Bakterien, Viren und anderen unerwünschten Angreifern produziert. Die Idee ist, bestehende Antikörper so umzugestalten, dass sie besser an Ziele binden können. Dabei helfen mathematische Modelle, die mit Daten aus Laborexperimenten trainiert wurden. Sie liefern diverse neue Designs für verschiedene Teile solcher Antikörper-Proteine, die sich an Fremdkörper anheften können. Nach Anpassungen in der Simulation werden dann jene Strukturen synthetisiert und getestet, die im Computer am besten funktionierten.
Absci, zu dessen Partnern auch große Pharmaunternehmen wie Merck zählen, gab im Januar bekannt, es habe den Ansatz schon zur Umgestaltung mehrerer bestehender Antikörper genutzt. Darunter sei ein Antikörper, der auf das Spike-Protein von SARS-CoV-2 abziele, jenes Virus, das Covid-19 verursacht. Ein anderer umgebauter Antikörper blockiere ein Protein, das Krebszellen beim Wachstum helfe.
Apriori Bio, ein weiteres Start-up mit Sitz in Cambridge, will sich ebenfalls auf Covid fokussieren und Impfstoffe entwickeln, die Menschen vor einer breiten Palette von Virusvarianten schützen können. Dazu stellt das Unternehmen Millionen Varianten im Labor her und testet, wie gut die Antikörper an ihnen haften. Anschließend nutzt es maschinelles Lernen, um vorherzusagen, wie die besten dieser Antikörper gegen insgesamt 100 Trillionen (10²⁰) weitere potenzielle SARS-CoV-2-Varianten abschneiden würden. Das Ziel ist es, die aussichtsreichsten Antikörper-Kandidaten – also jene, die besonders viele oder ganz bestimmte Varianten bekämpfen können – für die Entwicklung von Impfstoffen zu verwenden. „Rein experimentell wäre dieses Vorgehen niemals möglich“, sagt Lovisa Afzelius, der CEO von Apriori Bio. „Das menschliche Gehirn ist einfach nicht in der Lage, all diese Teile zusammenzusetzen und das gesamte System zu verstehen.“

Für den Verseon-CEO Adityo Prakash liegt hier das eigentliche Potenzial der KI. Die Künstliche Intelligenz eröffne einen riesigen ungenutzten Fundus an biologischen und chemischen Strukturen, die als Inhaltsstoffe für künftige Medikamente dienen könnten. Denn wenn man sehr ähnliche Moleküle herausfiltere, so Prakash, hätten alle großen Pharmakonzerne zusammen – Merck, Novartis, AstraZeneca und so weiter – derzeit einen Pool von höchstens zehn Millionen Molekülen, aus denen sie Medikamente entwickeln können. Einige davon seien proprietär, andere allgemein bekannt. „Mit diesem Ergebnis aus hundert Jahren chemischer Forschung arbeiten wir gerade weltweit“, sagt er. Doch die Zahl der Moleküle, aus denen theoretisch Medikamente werden können, sei nach den Regeln der organischen Chemie viel größer, nämlich 10³³. Andere Schätzungen gehen von 10⁶⁰ arzneimittelähnlichen Molekülen aus. „Wenn man diese Zahl mit den zehn Millionen vergleicht, sieht man, dass wir nicht einmal in einem Gezeitentümpel neben dem Ozean fischen. Wir fischen in einem Tröpfchen“, so der Unternehmer.
Wie andere Unternehmen setzt auch Verseon sowohl auf alte als auch auf neue Computertechniken, um den Ozean der Möglichkeiten zu durchforsten, Millionen Moleküle zu generieren und deren Eigenschaften zu testen. Dabei behandelt Verseon die Interaktion zwischen Medikamenten und Proteinen im Körper wie ein physikalisches Problem. Es simuliert, wie sich Atome anziehen und abstoßen, denn dies beeinflusst wiederum, wie sich Moleküle zusammenfügen. Solche Molekülsimulationen sind an sich nicht neu, doch Verseon nutzt KI, um die Interaktion von Molekülen genauer als bisher zu modellieren.

Ein erstes Medikament von Verseon befindet sich schon in klinischen Tests. Weitere sollen folgen. Das Unternehmen hat 16 Medikamentenkandidaten für eine ganze Reihe von Krankheiten entwickelt, unter anderem gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Infektionskrankheiten und gegen Krebs.

Von Will Douglas Heaven